לני הוא בחור ענק רפה-שכל, משולל מודעות וזיכרון, ובעל כוח פיזי בלתי-נשלט, שהוא כלל אינו ער לקיומו. חברו ג'ורג', הגורר אותו עמו מנעוריהם, כמין הרגל או משימה ומעמסה שהורסות את חייו, הוא היפוכו הגמור של לני: איש קטן וזריז, שקול ובעל לשון ומחשבה. במציאות הקודרת של הדיפרסיה האמריקנית (המשבר הכלכלי הגדול של שנות ה-30 למאה הקודמת) נודדים השניים כפועלים שכירים מחווה לחווה בקליפורניה. הם מאבדים מקומות עבודה בזה אחר זה בגלל "הדברים הרעים" שלני עושה בלי-דעת, בתום יַלדי מכמיר-לב. לני רוצה ללטף כל דבר שמוצא-חן בעיניו, וכך הוא מצמית את כל אשר יאהב.

בניגוד לצחיחות הרגשית שסביבם, לבדידות ולחשדנות ההדדית של הפועלים הנודדים חסרי-הבית, ללני ולג'ורג' יש זה את זה, ויחד הם מטפחים חלום על חווה צנועה משלהם, אשר בה יחיו רק למען עצמם, באחוות גברים. ג'ורג' אמור לספר ללני על החווה הזאת שוב ושוב, ואלה המלים היחידות שלני זוכר בעל-פה, מלה במלה; לדידו מתמצה האוטופיה שלהם בכך שיינתן לו שם ללטף ארנבים כאוות-נפשו.

שלושה ימים נמשך ההווה הנמרץ של עלילת הנובלה בחווה החדשה שהשניים מגיעים אליה. ובמפתיע, אולי נפתחת לראשונה אפשרות מעשית למימוש החלום.

'של עכברים ואנשים' היא אחת הנובלות העזות ביותר בכל הספרות האמריקנית, והיתה ההצלחה הספרותית הגדולה של סטיינבק (חתן פרס נובל לספרות לשנת 1962), שנתיים לפני 'ענבי זעם'. 117,000 עותקים שלה נמכרו בפברואר 1937, החודש הראשון להופעתה. זה תרגומה הראשון לעברית. טל ניצן, המתרגמת, צירפה לספר אחרית-דבר.

שם הנובלה הוא ציטוט מתוך השיר "לעכברה" (1785) מאת רוברט בֶּרְנְס:

אַךְ עַכְבְּרֹנֶת, לֹא בָּךְ לְבַדֵּךְ מוּכָח

שֶׁכָּל חֲזוֹן עָלוּל לִהְיוֹת עִנְיָן מֻפְרָךְ:

הַמְּשֻׁבָּחוֹת בַּתָּכְנִיּוֹת שֶׁל עַכְבָּרִים וַאֲנָשִׁים

דַּרְכָּן תָּדִיר כֹּה הֲפַכְפַּךְ,

וְאֵין הֵן מוֹתִירוֹת אֶלָּא יָגוֹן וּכְאֵב

בִּמְקוֹם הָאֹשֶׁר הַמֻּבְטָח.